Les inhibiteurs enzymatiques : une voie therapeutique du diabete jusqu'au cancer et la sepsie ?

Les chercheurs savent depuis les annees 70 qu’une enzyme comme l’aldose
reductase joue un role clef dans les complications cliniques liees au
diabete. Cette enzyme, dont la vitesse de reaction est limitante dans la
voie metabolique des polyoles, est associee a la conversion du glucose en
sorbitol.
Pour autant, jusqu’a present, aucun medicament inhibiteur de l’aldose
reductase, n’a ete mis sur le marche aux Etats-Unis. Le dernier inhibiteur
en lice, le Lidorestat d’Alinea Pharmaceutical, actuellement en phase II de
developpement clinique, montrerait des problemes de toxicite.
Recemment un groupe de recherche de l’Universite du Texas a montre que
l’inhibition de l’aldose reductase pourrait avoir d’autres applications
cliniques notamment dans le traitement du cancer de la prostate et de la
sepsie.

Les travaux se sont appuyes sur la structure detaillee de l’enzyme qui
revele un site actif tres hydrophobe. Cette decouverte a permis de montrer
que les aldehydes lipidiques-produits de reaction des radicaux libres dans
la cellule, aussi toxiques que leurs metabolites- sont de bien meilleurs
substrats de l’aldose reductase que le glucose.
Initialement focalise sur l’etude de l’aldose reductase dans le diabete, le
programme de recherche Programme de recherche Collaborer avec des structures scientifiques. Participer activement à des programmes de recherche de sciences participatives. C’est possible avec nos expéditions à la voile, découverte du plancton. s’est alors elargi a d’autres pathologies. Satish
Srivastava et ses collegues ont montre puis expose dans un article de Cancer
Research que l’inhibition de l’aldose reductase peut reduire la formation de
cancers du colon dans les souris. Au cours des etudes les chercheurs ont
aussi montre que l’enzyme est impliquee dans la regulation de la quantite de
cytokines et de chemokines dans le sang et le coeur. Les travaux
subsequents, publies dans Circulation, montrent qu’un inhibiteur de l’enzyme
reduit les dommages causes au coeur et ameliore le taux de survie, dans un
modele animal de sepsie. Des experiences sur modele cellulaire suggerent que
l’inhibition de l’enzyme empeche l’activation de NFkB, probablement de facon
indirecte, en touchant en amont l’activation de la proteine kinase C par les
lipopolysaccharides.
Avec plus de 30 essais cliniques randomises mis en place, pour un seul
medicament mis sur le marche, le developpement de traitements contre la
sepsie a du faire face a de nombreux revers. Si un inhibiteur de l’aldose
reductase est approuve pour le traitement du diabete, le processus
d’approbation pour une autre application clinique notamment pour le
traitement de la sepsie, devrait en etre simplifie.

Pour en savoir plus, contacts :

Ramana KV, Willis MS, White MD, Horton JW, DiMaio JM, Srivastava D,
Bhatnagar A, Srivastava SK. Endotoxin-induced cardiomyopathy and systemic
inflammation in mice is prevented by aldose reductase inhibition.
Circulation. 2006 Oct 24 ;114(17):1838-46.
Tammali R, Ramana KV, Singhal SS, Awasthi S, Srivastava SK. Related
Articles,
Aldose reductase regulates growth factor-induced cyclooxygenase-2 expression
and prostaglandin e2 production in human colon cancer cells.
Cancer Res. 2006 Oct 1 ;66(19):9705-13.
Sources : BioWorldToday, 20/10/2006
Redacteur : Peggy Rematier, deputy-sdv.mst consulfrance-sanfrancisco.org