Des modifications epigenetiques nuisent a l'efficacite du traitement par TRAIL du cancer de l'ovaire

Le ligand TRAIL (Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing
ligand) est une cytokine recemment decouverte et ayant pour proprietes
d’induire la mort cellulaire des cellules cancereuses tout en epargnant
les cellules saines. Malheureusement, toutes les tumeurs n’y sont pas
sensibles et c’est justement ce phenomene, inexplique, que l’oncologiste
Michael Krainer et ses collaborateurs souhaitent comprendre. Leurs
derniers resultats, divulgues lors du congres annuel de l’American
Association of Cancer Research, indiquent que des modifications
epigenetiques seraient a l’origine de cette sensibilite variable des
individus au TRAIL. De fait, normalement, le ligand TRAIL doit d’abord
se lier aux recepteurs DR4 et DR5 (Death Receptors). Ceux-ci activent
une serie de proteines, puis des caspases, qui clivent les
molecules-cles de la cellule, provoquant ainsi l’apoptose. Probleme :
dans les cancers de l’ovaire, les recepteurs DR4 sont souvent absents ou
faiblement exprimes et il n’est des lors pas possible d’eliminer
selectivement les cellules cancereuses par utilisation de TRAIL ou de
molecules voisines, telles que l’Apo2L/Trail, developpee par Amgen et
Genentech. Les resultats communiques par Michael Krainer ont d’abord
confirme l’importance du recepteur DR4, par la determination des taux
d’expression de l’ARNm correspondant a DR4 dans des lignees de cellules
cancereuses, ainsi que par des etudes de surexpression et de
transfection de DR4. Il apparait par ailleurs que, dans les echantillons
d’ADN issus de tumeurs de l’ovaire, le promoteur ADN du recepteur DR4
est frequemment hypermethyle. Du fait de cette hypermethylation, la
sequence d’acide nucleique est excessivement repliee sur elle-meme,
autour des histones : la transcription de la sequence est alors bloquee,
la synthese des recepteurs DR4 l’est a fortiori. D’ou l’inefficacite
observee de la molecule TRAIL. Notons toutefois que cette resistance des
cellules cancereuses au TRAIL pourrait etre surmontee, en administrant
aux patients -en parallele du
TRAIL- d’autres molecules cytotoxiques, dont des drogues demethylantes
(AzadC).

Contacts :
Michael Krainer, Univsersitatsklinik fur Innere Medizin I, Klinische
Abteilung fur Onkologie, AKH Wien, Wahringer Gurtel 18-20, A-1090 Wien -
michael.krainer akh-wien.ac.at - tel. : +43 1 40400 4448

APA 12/04/2005
’TRAIL receptor 1 (DR4) is frequently methylated in ovarian cancer :
Relevance for TRAIL sensitivity and ovarian cancer tumorigenesis’,
presentation au 96^e congres de l’AACR, 18 avril 2005
’Resistance to TRAIL-induced apoptosis in ovarian cancer cell lines is
overcome by co-treatment with cytotoxic drugs’, Tomek S., Horak P.,
Pribill I., Haller G., Rossler M., Zielinski CC., Pils D., Krainer M. ;
Gynecol. Oncol. 2004 Jul ; 94(1):107-14
’Overcoming TRAIL resistance with the demethylating agent
5-aza-2’-deoxycytidine by upregulating DR4 expression in an ovarian
cancer cell line’, Peter Horak, these de doctorat, 11/2002